Demuestran que la obesidad aumenta el riesgo de cáncer al afectar la función inmunológica

Durante mucho tiempo, la obesidad se ha relacionado con más de una docena de tipos de cáncer, así como también con peores resultados y morbilidad. Al respecto, investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han identificado un mecanismo por el cual se podría lograr este mayor riesgo. Una investigación utilizó modelos de cáncer en ratones y que se publicó en la revista Cell, los expertos encontraron que exponer a los ratones a una dieta alta en grasas, induciendo obesidad, hacía que las células cancerosas superaran a las células inmunitarias T CD8 + críticas con propiedades antitumorales, en una batalla por la energía.

La profesora de biología celular en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard y coautora principal de el estudio, Marcia Haigis, comenta al respecto: “Poner el mismo tumor en entornos obesos y no obesos revela que las células cancerosas pueden reconfigurar su metabolismo en respuesta a una dieta alta en grasas. Este hallazgo sugiere que una terapia que podría funcionar en un entorno podría no ser tan eficaz en otro, lo que debe entenderse mejor dada la epidemia de obesidad en nuestra sociedad”.

Al bloquear una reprogramación metabólica de las células cancerosas relacionada con las grasas, el equipo redujo significativamente el volumen del tumor en ratones con dietas altas en grasas. Las células T CD8 + son la herramienta más predominante utilizada en las inmunoterapias contra el cáncer que activan el sistema inmunológico contra esta enfermedad, lo que sugiere que puede haber nuevas estrategias para mejorar las inmunoterapias en poblaciones obesas.

La profesora de patología comparada del HMS George Fabyan y presidenta del Departamento de Inmunología del Instituto Blavatnik y también coautora de esta investigación, Arlene Sharpe, indica sobre el tema: “Las inmunoterapias contra el cáncer están teniendo un impacto enorme en la vida de los pacientes, pero no benefician a todos. Ahora sabemos que hay un tira y afloja metabólico entre las células T y las células tumorales que cambia con la obesidad. Nuestro estudio proporciona una hoja de ruta para explorar esta interacción, que puede ayudarnos a comenzar a pensar en las inmunoterapias contra el cáncer y las terapias combinadas de nuevas formas”.

El equipo de investigación investigó los efectos de la obesidad en modelos de cáncer colorrectal, de mama, melanoma y pulmón en ratones, en los que se evaluaron los resultados de las dietas normales y ricas en grasas. Parte de esa investigación consideró estudiar los tipos de células y moléculas dentro y alrededor de los tumores, lo que se conoce como microambiente tumoral.

Los autores indicaron que los tumores compuestos por tipos de cáncer que son inmunogénicos (que contienen una gran cantidad de células inmunitarias) crecieron mucho más rápido en los animales con dietas altas en grasas en comparación con las dietas normales. Los tipos inmunogénicos de tumores son reconocidos más fácilmente por el sistema inmunológico y es más probable que provoquen una respuesta inmunitaria.

Los investigadores encontraron que las dietas ricas en grasas redujeron la presencia de células T CD8 + en el microambiente del tumor, pero no en otras partes del cuerpo. Las células que permanecieron en el tumor también se dividieron más lentamente y tenían marcadores de actividad disminuida, pero ésta se normalizó cuando se extrajeron las células de los tumores, lo que sugiere que de alguna manera el tumor alteraba la función de estas células.

Curiosamente, el equipo también descubrió que el microambiente del tumor estaba agotado de ácidos grasos libres clave, una importante fuente de combustible celular, a pesar de que el resto del cuerpo estaba enriquecido en grasas, que es típico de la obesidad. Si bien las células T CD8 + no pudieron adaptarse en respuesta a los cambios en la disponibilidad de grasa, las células tumorales pudieron adaptarse, dejando a las células T hambrientas de combustible esencial en presencia de los tumores.

La coautora del estudio, Allison Ringel, comenta y entrega más detalles: “El agotamiento paradójico de los ácidos grasos fue uno de los hallazgos más sorprendentes de este estudio. Realmente nos asombró y fue la plataforma de lanzamiento de nuestros análisis. Que la obesidad y el metabolismo de todo el cuerpo pueden cambiar la forma en que las diferentes células de los tumores utilizan el combustible fue un descubrimiento emocionante, y nuestro atlas metabólico ahora nos permite analizar y comprender mejor estos procesos”.

La inducción al cambio dietético demostró ser prometedora

El equipo de investigación identificó una serie de cambios relacionados con la dieta en las vías metabólicas tanto del cáncer, como de las células inmunes en el microambiente del tumor a través de análisis de expresión génica unicelular, estudios de proteínas a gran escala e imágenes de alta resolución.

Las células cancerosas tenían una expresión mucho menor de PHD3 en comparación con un entorno normal: PHD3 es una proteína que actúa como un freno en el metabolismo excesivo de las grasas. Al obligar a las células tumorales a sobreexpresar esta proteína, disminuyeron la capacidad del tumor para absorber grasa en ratones obesos. Esto también restauró la disponibilidad de ácidos grasos libres clave en el microambiente del tumor. En general, el aumento de la expresión de PHD3 revirtió los efectos negativos de una dieta rica en grasas sobre la función de las células inmunitarias en los tumores. También es de interés que los ratones obesos con crecimiento tumoral que carecían de células T CD8 + no se vieron afectados por las diferencias en la expresión de esta proteína.

Este fenómeno también se ha observado anteriormente en tumores humanos; las bases de datos de tumores humanos han demostrado que la baja expresión de PHD3 se asoció con tumores inmunológicamente “fríos”, definidos por un menor número de células inmunitarias, dijeron los investigadores.

Para llevar

Sharpe explica: “Las células T CD8 + son el foco central de muchas terapias contra el cáncer de precisión prometedoras, incluidas las vacunas y las terapias celulares como CART-T. Estos enfoques necesitan que las células T tengan suficiente energía para matar las células cancerosas, pero al mismo tiempo no queremos que los tumores tengan combustible para crecer. Ahora tenemos datos asombrosamente completos para estudiar esta dinámica y determinar los mecanismos que evitan que las células T funcionen como deberían”.

Los atores de la investigación indicaron que en términos más generales, esta investigación demuestra que el metabolismo del paciente tiene un impacto sobre el cáncer y las inmunoterapias. Si bien PHD3 no es necesariamente el mejor objetivo terapéutico, los hallazgos muestran que podría ser una de las muchas estrategias nuevas para combatir el cáncer a través de sus vulnerabilidades metabólicas.

“Nuestro estudio proporciona un atlas metabólico de alta resolución que se puede extraer para obtener información sobre la obesidad, la inmunidad tumoral y la diafonía y la competencia entre las células inmunitarias y tumorales. Es probable que haya muchos otros tipos de células involucradas y muchas más vías por explorar”, finalizó Haigis.

Noticia publicada con información de Nutraceuticals World

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